É um drama que explora a tênue linha entre a ficção científica e a realidade. Quando um acidente aéreo ocorre em Boston, matando todos os passageiros e a tripulação de forma chocante, a agente especial do FBI "Olivia Dunham" (Anna Torv) é chamada para investigar. Depois que seu parceiro, o agente especial "John Scott", quase morre durante a investigação, Olivia procura desesperadamente por ajuda e acaba conhecendo o "Dr. Walter Bishop" (John Noble), considerado o Einstein da nossa geração. Só há um problema: Walter esteve internado em uma clínica psiquiátrica pelos últimos 17 anos e a única forma de questioná-lo é pedindo ajuda a "Peter Bishop" (Joshua Jackson), o estranho filho de Walter.
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